Sono stati presentati i dati dell’analisi ad interim dello studio con Riociguat ( Adempas )CHEST-2, la fase in aperto a lunga estensione dello studio pilota di fase III CHEST-1.

I risultati dello studio CHEST-2 hanno confermato i dati dello studio pilota CHEST-1, mostrando sicurezza a lungo termine e benefici clinici sostenibili in pazienti con ipertensione polmonare tromboembolica cronica inoperabile ( CTEPH ) o con CTEPH persistente o ricorrente dopo procedura chirurgica denominata endoarteriectomia polmonare ( PEA ).

Nella prima analisi ad interim di CHEST-2, Riociguat ha mostrato di essere ben tollerato con un buon profilo di sicurezza a lungo termine nei pazienti con CTEPH.
Gli eventi avversi più frequenti correlati al farmaco sono stati vertigini, dispepsia e ipotensione.

Dopo 12 settimane in CHEST-2, il test della camminata di sei minuti è aumentato di 63 metri nei pazienti che erano precedentemente in trattamento con Riociguat e di 35 metri nei pazienti che erano precedentemente in trattamento con placebo rispetto al basale dello studio pilota CHEST-1.
Anche la classe funzionale WHO ( FC ) è migliorata in entrambi i gruppi di pazienti. Effetti sostenuti in 6MWD and WHO FC sono stati osservati in una coorte di pazienti che hanno raggiunto un anno di trattamento.

CHEST-2 è uno studio in aperto di estensione a lungo termine del Programma di studio multicentrico, internazionale di fase III CHEST condotto in 26 Paesi.
Nello studio pilota, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo CHEST-1, i pazienti con CTEPH inoperabile o persistente o ricorrente dopo chirurgia hanno ricevuto per 16 settimane placebo o Riociguat.
Approssimativamente il 90% dei pazienti che avevano preso parte a CHEST-1 sono entrati nello studio CHEST-2 il cui obiettivo era di ricercare il profilo di sicurezza a lungo termine di Riociguat come outcome primario.
In aggiunta la sostenibilità dei dati di efficacia di CHEST-1 compresi 6MWD e WHO FC sono stati misurati come outcome secondari.

La prima analisi ad interim di CHEST-2 ha mostrato che Riociguat era ben tollerato con un buon profilo di sicurezza a lungo termine nei pazienti con CTEPH inoperabile ed in quelli con malattia ricorrente o persistente dopo endoarteriectomia polmonare.
Gli eventi avversi erano stati riportati in 173 ( 89% ) pazienti durante CHEST-2, di cui 83 ( 43% ) pazienti hanno sviluppato eventi avversi correlati al farmaco.
Gli eventi avversi correlati al farmaco più frequenti ( superiori al 5% ) sono stati vertigini ( 8% ), dispepsia ( 7% ) e ipotensione ( 6% ).
Eventi avversi gravi sono stati riportati in 59 ( 30% ) pazienti di cui 8 ( 4% ) sono stati considerati dallo sperimentatore correlati al farmaco.

Dopo 12 settimane in CHEST-2, il 6MWD è aumentato di 63 metri ( pazienti precedentemente su Riociguat ) e 35 metri ( pazienti precedentemente su placebo ) rispetto al basale di CHEST-1.
Nella coorte di pazienti che hanno raggiunto un anno di trattamento l’aumento in 6MWD è stato di 48 metri rispetto al basale di CHEST-1.
Tuttavia, questi promettenti risultati devono essere interpretati con cautela sino a che sarà disponibile il set di dati a 1 anno completo per l’intera popolazione di CHEST-2.

Dopo 12 settimane in CHEST-2, il miglioramento della classe funzionale WHO è stato osservato, rispettivamente, nel 41% e nel 38% dei gruppi Riociguat e placebo.

Nella coorte di pazienti che hanno raggiunto 1 anno di trattamento la classe funzionale WHO è migliorata nel 51%, stabilizzata nel 47% e peggiorata nel 2% dei pazienti rispetto al basale di CHEST-1.
Anche questo promettente risultato deve essere interpretato con cautela sino a quando sarà disponibile il set di dati a 1 anno completo per l’intera popolazione.

I miglioramenti in 6MWD e WHO FC sono stati osservati costantemente in entrambi i sottogruppi di pazienti con CTEPH inoperabile e in quelli con CTEPH persistente o ricorrente dopo endoarteriectomia polmonare.

A 1 anno, il 97% dei pazienti in CHEST-2 erano ancora in vita e l’87% non aveva presentato peggioramento clinico.

La CTEPH è una malattia ad esito fatale in cui si ritiene che occlusioni tromboemboliche ( coaguli di sangue ) dei vasi polmonari portino a un graduale aumento della pressione nelle arterie polmonari che risulta in un sovraccarico del cuore destro.
La CTEPH può evolvere dopo i precedenti episodi di embolia polmonare acuta, ma la patogenesi non è ancora ben definita.

Il trattamento standard per la CTEPH è l'endoarteriectomia polmonare, una procedura chirurgica tramite la quale i vasi sanguigni dei polmoni vengono ripuliti dal coagulo e dal materiale cicatrizzante.
Tuttavia, un considerevole numero di pazienti con CTEPH non sono operabili e in alcuni pazienti la malattia persiste o si ripresenta dopo l'endoarteriectomia polmonare.

Riociguat è un farmaco orale che è stato sperimentato come nuovo approccio terapeutico per il trattamento di diversi tipi di ipertensione polmonare.
Riociguat è il primo componente di una nuova classe di molecole, gli stimolantori della guanilatociclasi solubile ( sGC ).
3sGC è un enzima che si trova nel sistema cardiopolmonare. Quando l’ossido nitrico ( NO ) si lega a sGC, l’enzima catalizza la sintesi della molecola di segnalazione guanosinmonofosfato ciclico ( cGMP ).
cGMP ha un importante ruolo nella regolazione del tono vascolare, proliferazione cellulare, fibrosi, e infiammazione.

L’ipertensione polmonare è associata a disfunzione endoteliale, compromessa sintesi di NO quindi insufficiente stimolazione del pathway NO-sGC-cGMP.
Si ritiene che Riociguat possieda un duplice meccanismo di azione: sensibilizzazione di sGCall’NO endogeno ed anche stimolazione diretta di sGC indipendentemente da NO. ( Xagena2013 )

Fonte: 5° World Symposium of PulmonaryHypertension ( WSPH ), 2013

Xagena_Medicina_2013