Nonostante la disponibilità di antipertensivi, la scarsa aderenza ai farmaci orali da assumere a cadenza giornaliera, e gli effetti giornalieri di picco e minimo, con conseguente non-ottimale controllo della pressione arteriosa e un aumento del rischio di ictus, infarto miocardico e morte prematura. inducono a esplorare nuove soluzioni terapeutiche.

Una nuova classe di farmaci è rappresentata dagli RNA interferenti ( RNAi ).

I farmaci RNA interferenti agiscono tramite un processo cellulare naturale di silenziamento genico mirato all’RNA messaggero ( mRNA ), che impedisce l’espressione genica e bloccando così la produzione della proteina bersaglio.

Gli siRNA ( short interfering RNA ) è una classe di molecole di RNA a doppio filamento in grado di svolgere numerosi ruoli biologici. Gli siRNA sono coinvolti anzitutto nel pathway della RNA interferenza, che conduce all'interferenza dell'espressione di specifici geni con sequenze nucleotidiche complementari, degradando l' RNA messaggero dopo la trascrizione, in modo tale da non far avvenire la traduzione. Hanno un ruolo importante anche in altri processi legati alla RNA interferenza, come alcuni meccanismi antivirali o nel modellamento della struttura della cromatina.

KARDIA-1 è uno studio di fase 2, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, dose-ranging, che ha come obiettivo quello di valutare l’efficacia e la sicurezza di Zilebesiran come monoterapia negli adulti con ipertensione da lieve a moderata.
Verrà valutato Zilebesiran in monoterapia a diversi dosaggi somministrati trimestralmente e semestralmente.

Zilebesiran è un farmaco RNA interferente somministrato per via sottocutanea mirato all’angiotensinogeno ( AGT ), in fase di sviluppo per il trattamento dell’ipertensione in popolazioni a scarsa aderenza terapeutica.

L’ angiotensinogeno è il precursore più a monte del sistema renina-angiotensina-aldosterone ( RAAS ), una cascata che ha un ruolo dimostrato nella regolazione della pressione arteriosa.
L'inibizione dell'angiotensinogeno produce effetti antipertensivi.
Zilebesiran inibisce la sintesi di angiotensinogeno a livello epatico, con potenziali riduzioni di lunga durata dell' angiotensinogeno e, infine, del vasocostrittore angiotensina II.

Lo studio multicentrico globale, KARDIA-1, arruolerà circa 375 adulti con ipertensione non-trattata o che sono in terapia stabile con uno o più farmaci antipertensivi.
Tutti i pazienti già in trattamento con farmaci antipertensivi completeranno almeno un wash-out di quattro settimane prima della randomizzazione.

I partecipanti allo studio saranno assegnati in modo casuale a uno di cinque bracci di trattamento durante un periodo in doppio cieco di 12 mesi e un periodo di estensione in doppio cieco: 150 mg di Zilebesiran per via sottocutanea una volta ogni 6 mesi; 300 mg di Zilebesiran per via sottocutanea una volta ogni 6 mesi; 300 mg di Zilebesiran per via sottocutanea una volta ogni 3 mesi; 600 mg di Zilebesiran per via sottocutanea una volta ogni 6 mesi; placebo.
I pazienti che riceveranno il placebo saranno assegnati in modo random a uno dei quattro regimi di dose iniziale di Zilebesiran a partire dal mese sei.

L’endpoint primario di efficacia dello studio è il cambiamento rispetto al basale della pressione arteriosa sistolica, valutata mediante monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa delle 24 ore, dopo tre mesi di trattamento.
I principali endpoint secondari ed esplorativi in ​​questo studio includono misure aggiuntive di riduzione della pressione arteriosa a sei mesi, variazione della pressione arteriosa aggiustata in base al tempo e variazione della pressione arteriosa media diurna e notturna. Verrà anche valutata la sicurezza di Zilebesiran. ( Xagena_2022 )

Fonte: Alnylam, 2022

Xagena_Medicina_2022